2/2019
UNIZEIT
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© Uni Graz/Kanizaj

FETTSTOFFWECHSEL

Agent Undercover


Weltweit leiden zwei Milliarden Menschen an pathologischem Übergewicht. Die Anzahl jener PatientInnen, die mit einer Folge­erkrankung von Adipositas – darunter sind Krebs, Typ-II-Diabetes und Herzinfarkt – zu kämpfen haben, hat sich in den vergangenen 20 Jahren verdreifacht. Die Ursache sind oft Störungen im Fettstoffwechsel. Wie dieser im Verborgenen die Fäden zieht und wie die Wissenschaft regulierend in den hochkomplexen Prozess eingreifen könnte, erforscht die Strukturbiologin Monika Oberer.

von Gerhild Leljak


Der menschliche Lipidstoffwechsel arbeitet wie ein Geheimagent: Effizient, präzise und unauffällig – so lange alles nach Plan läuft. In dem Fall zieht der Körper Energie aus der Verarbeitung der über die Nahrung aufgenommenen Lipide und speichert Überschüssiges im Fettgewebe für magere Zeiten. Wenn dieses aber nichts mehr aufnehmen kann, greift der „Agent Undercover“ zu einer fatalen Lösung: Neu ankommende Lipide werden in andere Gewebe ausgelagert, etwa in jene der Leber, der Muskeln oder des Herzens. Dort richten sie gewaltigen Schaden an und können zur Entstehung einer nicht-alkoholische Fettleber, zu Typ-II-Diabetes oder Krebs führen. „Damit es nicht so weit kommt, suchen wir nach Möglichkeiten, regulierend an bestimmten Stellen des Prozesses einzugreifen. Dafür müssen wir aber erst verstehen, wie und warum die Proteine und Enzyme so miteinander agieren, wie sie es tun“, erklärt Monika Oberer. Sie ist am Institut für Molekulare Biowissenschaften (IMB) der Universität Graz tätig und koordiniert dort seit Kurzem das neue, vom österreichischen Wissenschaftsfonds FWF geförderte Forschungsprogramm „Molekularer Metabolismus“ für Doktoratsstudierende. Das Institut hat sich in den vergangenen 15 Jahren zu einem international renommierten Zentrum für Fettstoffwechselforschung entwickelt – seit einer spektakulären Entdeckung im Jahr 2004.

Enzymlein an der Waage. Bis dahin hatte ein wesentlicher Player im Lipidstoffwechsel quasi verdeckt agiert: die Adipose Triglyceride Lipase, kurz ATGL. Der Biochemiker Rudolf Zechner und seine Arbeitsgruppe entschlüsselten an der Universität Graz die wesentliche Rolle, die das Enzym im Stoffwechsel aller Gewebe spielt, sowohl beim Menschen als auch bei Tieren. ATGL spaltet neutrale Fette, baut sie ab und setzt sie als Fettsäuren im Blut frei. Das wiederum führt zur beschriebenen Überflutung der Gewebe von verschiedenen Organen. „Das Speichern von Energie macht evolutionstechnisch gesehen durchaus Sinn. In den vergangenen zwei Jahrzehnten beobachten wir aber global eine dramatische Überlastung der Speicherkapazitäten des Fettgewebes“, fasst Zechner zusammen.

Was also tun? WissenschafterInnen tragen weltweit ihren Teil zur Bekämpfung der Problemsymptomatik bei: Zum Beispiel arbeitet Robert Zimmermann am IMB an der Entwicklung eines Hemmstoffs für ATGL. „Die Suche nach passenden Inhibitoren, also Wirkstoffen, die das Enzym zeitlich beschränkt ausschalten, ist aktuell ein Riesenthema“, bestätigt Oberer. In Tiermodellen konnten bereits erste Erfolge verbucht werden. Wenn es gelingt, die menschliche ATGL gezielt zu regulieren, ist der Weg für die Verbesserung vieler Therapien geebnet, etwa bei Insulin­resistenzen. Auch die lebensbedrohliche Abmagerung bei Krebserkrankungen, genannt Kachexie, könnte effektiver behandelt werden.

Ursachenforschung. Die ATGL ist zwar ein unverzichtbarer Dreh- und Angelpunkt für den Fettstoffwechsel. Ob dieser korrekt abläuft oder nicht, hängt aber noch von vielen weiteren Faktoren ab. Drei wesentliche Schritte, die alle einwandfrei funktionieren müssen, wurden bereits identifiziert. Nun geht es darum, in den einzelnen Vorgängen die Beziehungen zwischen der Struktur von Proteinen und deren biologischer Funktion zu beschreiben. „Wir verwenden eine Kombination von verschiedenen Methoden, um die Architektur der involvierten Proteine und deren Interaktionen bis in den Sub-Nanometer-Bereich zu verstehen“, schildert Oberer. Sie betont, dass eine ausgeglichene Balance im Energie- und Lipidhaushalt enorm wichtig für die allgemeine Gesundheit jedes Organismus ist, weil der Fettstoffwechsel auch die Herzfunktion direkt beeinflusst.
Bei aller Leidenschaft für die Komplexität ihrer Grundlagenforschung verweist die Wissenschafterin auch auf die Eigenverantwortung der Einzelnen und der Politik: „Die Ursache für einen gestörten Lipidstoffwechsel liegt nicht nur in einer genetischen Disposition. Wesentlich tragen ungesunder Ernährung, Bewegunsmangel und Stress dazu bei. Es liegt deshalb auch an uns selbst, Verantwortung für unsere Gesundheit zu übernehmen. Gleichzeitig brauchen wir einen stärkeren Fokus auf langfristige Prävention und Aufklärung.“

Im Labor gezüchtete Fettzellen geben Aufschluss über den Lipidstoffwechsel.

Wie bauen molekulare Maschinen Fett ab?